对抗模式是求生之路2中极具挑战性的玩法，玩家分为人类和特感两个阵营进行对抗。人类需要合作突破关卡到达安全屋，而特感则要利用技能阻止人类前进。掌握基础操作和团队配合是取胜的关键，双方都需要熟悉地图机制和角色特性才能发挥最大战力。
人类阵营的核心在于站位和武器搭配。一号位通常由喷子玩家担任，负责近距离爆发输出和开路，需确保任何情况下不被特感控制。二号位推荐使用机枪，负责中距离火力压制和清理丧尸，同时要随时支援一号位。三号位和四号位可选择步枪或狙击枪，负责远程点杀特感及掩护队友。人类必须保持紧凑阵型，避免落单，行进时需快速通过危险区域，利用18秒特感复活时间差抢占有利地形。
特感阵营的战术重点在于技能配合与时机把握。Boomer是控场核心，喷吐胆汁可吸引尸潮并遮挡人类视野，需优先攻击落单目标。Spitter的酸液能封锁走位，适合在人类救援倒地队友或狭窄地形使用。Hunter和Jockey需利用地形突袭，优先攻击脱离队伍的敌人。Smoker的舌头可远距离拉人，但要注意避开人类视线。Charger的冲撞能将人类击飞至危险区域，而Tank则需在尸潮配合下发起强攻。特感复活后应迅速集结，避免被人类逐个击破。
人类需合理分配医疗包和止痛药，红血状态应立即治疗。投掷物中，土制炸弹用于紧急控场，燃烧瓶可封锁通道或对抗Tank，胆汁则用于转移尸潮注意力。特感应优先破坏人类携带的油桶或煤气罐，利用环境爆炸制造伤害。双方都要注意弹药储备，关键时刻换弹可能致命。
高级技巧包括听声辨位预判敌人动向、利用近战武器秒杀低血量特感、通过卡视角规避伤害等。人类需练习推喷连招快速解围，特感则要掌握空中转向等位移技巧。无论哪方阵营，沟通都是制胜要素，及时报点与战术调整能大幅提升胜率。最终胜负往往取决于细节处理和对突发状况的应变能力。
